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Talassemias e as Terapias Quelantes de Ferro

A talassemia é um grupo de doenças do sangue caracterizadas pela produção inadequada de hemoglobina. A talassemia é uma doença genética e hereditária e pode ser de dois tipos: talassemia alfa ou talassemia beta. Como a hemoglobina é formada por cadeias de globina alfa e cadeias de globina beta, quando ocorre a mutação no cromossomo 16 (local da informação genética para a produção da globina alfa) surge a talassemia alfa, quando a mutação é no cromossomo 11 (local da informação genética para a produção da globina beta) surge a talassemia beta (1).

A talassemia beta, dependendo do número de genes comprometidos, pode se manifestar de três formas: talassemia maior, talassemia intermediária ou talassemia menor (1). As pessoas com talassemia menor são consideradas apenas portadoras da doença, já que não apresentam manifestações clínicas da talassemia. Por outro lado, as pessoas com as formas maior e intermediária apresentam manifestações clínicas em diferentes graus.

A talassemia maior é a forma mais grave da doença, apresentando sintomas de anemia severa dependente de transfusões de sangue periódicas desde os primeiros meses de vida. Na talassemia intermediária a manifestação clínica pode variar desde uma anemia leve até a anemia severa, neste caso, também necessitando de transfusões de sangue (1, 2).

Terapias quelantes
Além das transfusões a cada duas a quatro semanas, o tratamento da talassemia maior inclui o uso contínuo de medicamentos quelantes de ferro para retirar o excesso acumulado no organismo, ocasionado pelas repetidas transfusões de sangue. Pessoas com talassemia intermediária, mesmo quando não recebem transfusões, também podem desenvolver sobrecarga de ferro uma vez que, nestes pacientes, a sua absorção intestinal é aumentada na tentativa de compensar a produção inadequada de hemácias (1, 2). Os pacientes sem a adequada terapia quelante de ferro podem apresentar inúmeras complicações resultantes da sobrecarga de ferro, como o depósito de ferro no fígado, no coração, nas glândulas endócrinas, entre outras.

Sistema Único de Saúde
No Sistema Único de Saúde (SUS), são fornecidos aos pacientes três tipos de medicamentos para a sobrecarga de ferro: o Deferasirox, o Mesilato de Desferroxamina e a Deferiprona. Tanto o Deferasirox quanto o Mesilato de Desferroxamina e a Deferiprona possuem registros vigentes na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) (3).

Esses medicamentos quelantes fazem parte do Grupo 1B do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), cujo financiamento é de responsabilidade exclusiva da União. Assim, os medicamentos são adquiridos pelos estados e os custos são ressarcidos com recursos financeiros transferidos pelo Ministério da Saúde, na modalidade fundo a fundo (4).

Quando o estabelecimento público de saúde entrega os medicamentos aos pacientes, o procedimento fica registrado por meio de uma LME (Laudo para Solicitação, Avaliação e Autorização de Medicamentos). O Ministério da Saúde recebe e processa as informações e, posteriormente, faz o ressarcimento para o estabelecimento de um valor unitário pré-estipulado para cada LME (5).

Dispensação nos serviços públicos
Analisando a distribuição dos quelantes de ferro no SUS podemos entender um pouco mais sobre o cenário atual e as oscilações que o tratamento da sobrecarga de ferro em pacientes com hemossiderose transfusional vem sofrendo na última década (6).

Entre os anos de 2010 e 2016, os respectivos quelantes de ferro foram dispensados para pacientes portadores de duas patologias/complicações: intoxicação por ferro (CID-10 T45.4) e doença do metabolismo do ferro (CID-10 E83.1). Nos CID T45.4 e E83.1 estão incluídos os casos de anemias dependentes de transfusão de hemácias com sobrecarga de ferro, entre elas as talassemias, anemia falciforme, síndromes mielodisplásicas.

O número de LME aumentou em 89,2% entre os anos pesquisados, passando de 7.213, em 2010, para 13.651, em 2016. O Deferasirox teve o maior número de LME em todos os anos, foi o principal medicamento utilizado por todas as faixas etárias e também, entre os quelantes, foi o medicamento que com o maior crescimento no período. A quantidade de LME de Deferasirox cresceu de 5.357, em 2010, para 11.887, em 2016, um crescimento de mais de 120%. A Desferroxamina, apresentou um decréscimo e a Deferiprona apresentou um crescimento geral de 32%, com uma média de crescimento de 5,3% a cada ano.

Fonte dos dados:
1.MINISTÉRIO DA SAÚDE. Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA). Disponível on-line em: <http://www2.datasus.gov.br/.>.

Notas:
1. Borgna-Pignatti C, Galanello R. Thalassemias and Related Disorders: Quantitative Disorders of Hemoglobin Synthesis. In: Greer JP, Foerster J, Rodgers GM, Paraskevas F, Glader B, Arber DA, Means RT, editors. Wintrobe’s Clinical Hematology. 12th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2009. p. 1292-1313.
2. Galanello R, Origa R. Beta-thalassemia. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2010;5:11.
3. ANVISA. Consulta de Produtos e Medicamentos. Disponível on-line em: <http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frmConsultaMedicamentosPersistir.asp.>.
4. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Componente Especializado da Assistência Farmacêutica. Disponível on-line em: <http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/o-ministerio/principal/leia-mais-o-ministerio/838-sctie-raiz/daf-raiz/cgceaf-raiz/cgceaf/l1-cgceaf/11640-portaria-gm-ms-n-1554-2013.>.
5. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS (SIGTAP). Disponível on-line em: <http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/procedimento/exibir/0604480016/01/2016.>.
6. Hemossiderose transfusional é o acúmulo de Ferro no sangue ocasionado pelas transfusões de sangue.

Uso da Hidroxiuréia no SUS

A Hidroxiuréia é um medicamento oral utilizado no tratamento de diversos tipos de câncer e doenças do sangue (1). Embora, de acordo com a Organização Mundial da Saúde (WHO) (2), a Hidroxiuréia seja considerada um medicamento essencial para o tratamento de crianças e adultos com diversas hemoglobinopatias, desde 2011 o mercado nacional e internacional tem passado por longas fases de desabastecimento (3, 4, 5).

As indicações da Hidroxiuréia, de acordo com o Ministério da Saúde, incluem o tratamento de Leucemia Mieloide Crônica (CID-10 C92.1), de Leucemia Mieloide Aguda (C92.0, C92.3, C92.4, C92.5, C92.7, C93.0, C93.7, C94.0, C94.2, C94.3), de Câncer Cerebral (C71.0, C71.1, C71.2, C71.3, C71.4, C71.5, C71.6, C71.7, C71.8, C71.9), das Síndromes Mieloproliferativas (6), da Síndrome Hiperosinofílica (D72.1) e das Hemoglobinopatias (Doenças Falciformes e Talassemias) (7). Além dessa indicações, na bula consta a indicação para Melanoma.

Segundo informações da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), sete indústrias farmacêuticas já tiveram medicamentos à base de Hidroxiuréia registrados no Brasil, mas, atualmente, há somente um medicamento com registro vigente (8). Há ainda um medicamento com pedido de registro em processo de análise técnica pela Agência.

Sistema Único de Saúde

No Sistema Único de Saúde (SUS), a Hidroxiuréia faz parte do Grupo 1 do Componente Especializado da Assistência Farmacêutica (CEAF), portanto seu financiamento é de responsabilidade exclusiva da União quando utilizado conforme os tratamentos recomendados nos Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (PCDT). A Hidroxiuréia não possui compra centralizada pelo Ministério da Saúde (MS), podendo, portanto, ser comprada também diretamente pelos estados, Distrito Federal e municípios.

O Grupo 1 do CEAF é constituído por medicamentos que representam elevado impacto financeiro, por medicamentos indicados para doenças complexas, para casos de refratariedade ou intolerância à primeira e/ou à segunda linha de tratamento e por medicamentos que se incluem em ações de desenvolvimento produtivo no complexo industrial da saúde (9).

No hospital público, quando o médico prescreve a Hidroxiuréia ele preenche uma APAC (Autorização de Procedimento Ambulatorial de Alta Complexidade), para os casos de oncologia, ou um LME (Laudo de Medicamentos Excepcionais), para os casos de hemoglobinopatias, que serão enviados ao Ministério da Saúde, que, por sua vez, fará o ressarcimento de um valor pré-estipulado por APAC ou LME. No SUS existe uma APAC exclusiva de Hidroxiuréia para tratamento das hemoglobinopatias, mas a Hidroxiuréia também está incluída em APACs de quimioterapia à medida que este medicamento possui indicação nos PCDTs (10).

Analisando as APACs exclusivas de Hidroxiuréia entre os anos de 2008 e 2015 (11) é possível compreender sua relevância no país e o forte crescimento que sofre no período, tanto do ponto de vista financeiro quanto do ponto de vista do volume de utilização. Entre os anos de 2008 e 2014, a quantidade total de APACs produzidas cresceu 204%, o total de cápsulas dispensadas no SUS cresceu 224% e o valor total de reembolso solicitado ao Ministério da Saúde cresceu 639%.

Se considerarmos que cada paciente pode gerar no máximo quatro APACs exclusivas de Hidroxiuréia ao ano, podemos estimar que em 2014, no mínimo, aproximadamente 14.000 pacientes utilizaram o medicamento em seus tratamentos. Infelizmente, devido à baixa qualidade e confiabilidade do registro dos esquemas de tratamentos de quimioterapia, não foi possível estimar com exatidão o número de APACs de quimioterapia gerais e de pacientes que utilizaram a Hidroxiuréia.

Fonte dos dados:
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA). Disponível em: <http://www2.datasus.gov.br/>.
Referências:
1. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas. Disponível em: <http://conitec.gov.br/index.php/protocolo-clinico.
2. WHO Model Lists of Essential Medicines. Disponível em: <http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/.
3. http://www.hematology.org/Advocacy/Policy-News/2011/922.aspx.
4. http://cidadeverde.com/noticias/202320/audiencia-no-ministerio-publico-discute-falta-de-medicamentos-excepcionais-no-piaui.
5. http://saude.campos.rj.gov.br/portal/?p=4476.
6. As Síndromes Mieloprofilerativas incluem: Trombocitopenia essencial (CID-10 D47.3) e Policitemia Vera (D45).
7. As Doenças Falciformes incluem: Anemia Falciforme com crise (D570), Anemia Falciforme sem crise (D571) e Transtornos Falciformes Heterozigóticos Duplos (CID D572). As Talassemias incluem: Talassemia Beta (D561) e Outras Talassemias (D568).
8. ANVISA. Consulta de Produtos e Medicamentos. Disponível em: <http://www7.anvisa.gov.br/datavisa/consulta_produto/Medicamentos/frmConsultaMedicamentosPersistir.asp.>
9. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Componente Especializado da Assistência Farmacêutica. Disponível em: <http://portalsaude.saude.gov.br/index.php/o-ministerio/principal/leia-mais-o-ministerio/838-sctie-raiz/daf-raiz/cgceaf-raiz/cgceaf/l1-cgceaf/11640-portaria-gm-ms-n-1554-2013.>
10. MINISTÉRIO DA SAÚDE. Sistema de Gerenciamento da Tabela de Procedimentos, Medicamentos e Órteses, Próteses e Materiais Especiais do SUS (SIGTAP). Disponível em: <http://sigtap.datasus.gov.br/tabela-unificada/app/sec/procedimento/exibir/0604480016/01/2016.>

Notas:
Os dados de 2015 do SUS são preliminares, sendo referentes ao período de janeiro a novembro.
Não foi possível obter dados referentes ao uso da Hidroxiuréia no setor privado.