Epidemiologia do Mieloma Múltiplo e distúrbios relacionados no Brasil

Introdução:

Os plasmócitos são células diferenciadas a partir dos linfócitos B e especializadas na produção de anticorpos. Estas células desenvolvem-se nos órgãos linfoides e nos sítios da resposta imune, todavia alguns deles podem migrar para a medula óssea e secretar anticorpos por longos períodos de tempo, mesmo após o fim da resposta imune da qual se originaram (Nutt et al., 2015).

O processo de diferenciação dos plasmócitos envolve alterações morfológicas e, principalmente, alterações na expressão gênica, afim de promover a síntese dos anticorpos. Além disso o processo de diferenciação dos linfócitos B em plasmócitos envolve um período de grande proliferação celular. Tais alterações, eventualmente, podem acarretar em mutações gênicas e, consequentemente, no desenvolvimento de neoplasias malignas de plasmócitos (Alberghini et al., 2015; Nutt et al., 2015).

As desordens plasmócitarias são caracterizadas pela presença de proteínas monoclonais (anticorpos ou fragmentos de anticorpos alterados) no soro ou na urina e/ou pela presença de plasmócitos na medula óssea ou, raramente, em outros tecidos (Castillo, 2016). Este grupo heterogêneo de desordens hematológicas podem ser pré-malignas, como a Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI) e o Mieloma Múltiplo Indolente, ou malignas, tais como o Mieloma Múltiplo Ativo, a Leucemia Plasmocitária e o Plasmocitoma Extramedular (McKenna et al, 2008; Kilciksiz et al, 2012; Jelineck et al., 2015; Castillo, 2016).

A Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado é caracterizada pela presença no soro de proteína monoclonal (<3 g/dL), sem os sintomas do mieloma múltiplo e com menos de 10% de plasmócitos clonais na medula óssea. Embora tenha aumento da presença de plasmócitos, este distúrbio não é considerado uma neoplasia (WHO, 2008; Alencar e Scheinberg, 2016). Todavia, a Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado pode progredir para um processo neoplásico, constituindo-se como um aumento de risco para o desenvolvimento do mieloma múltiplo (Ribourtout e Zandecki, 2015; van de Donk et al., 2016).

O Mieloma Múltiplo Indolente é caracterizado pela presença da proteína monoclonal no sangue > 3,0 g/dL e/ou plasmócitos na medula óssea entre 10% e 60%, mas ainda sem características clínicas do mieloma múltiplo ou outros indicadores de mieloma ativo. Como na GMSI, pode evoluir para o mieloma múltiplo ativo (Durie, 2017). O mieloma múltiplo indolente de alto risco necessita de tratamento como o mieloma múltiplo ativo. Este diagnóstico é feito quando o paciente tem > 60% de plasmócitos na medula óssea, razão de cadeia leve livre > 100 e mais de uma lesão focal na ressonância nuclear magnética (Durie, 2017).

O Mieloma Múltiplo é a neoplasia plasmocitária de maior prevalência na população, sendo caracterizada pela expansão de plasmócitos malignos na medula óssea, proteína monoclonal presente e uma ou mais sintomas característicos CRAB (C – elevação do cálcio (> 10 mg/dL) R – disfunção renal (creatinina > 2 mg/dL ou clearance de creatinina < 40 ml/min) A – anemia (hemoglobina < 10 g/dL ou diminuição > 2g/dL a partir do normal do paciente) B – doença óssea (uma ou mais lesões osteolíticas detectadas na radiografia do esqueleto,TC ou PET/CT) (Castillo, 2006; Durie, 2017).

Esta doença apresenta um amplo espectro clínico, desde forma assintomática até formas mais agressivas, com acometimento de outros órgãos ou tecidos pelo acúmulo de proteína monoclonal (McKenna et al., 2008).

O Plasmocitoma Extramedular é uma neoplasia de plasmócitos localizada em outros tecidos além do osso, não havendo, portanto, comprometimento da medula óssea. A Leucemia Plasmocitária, por sua vez, é uma forma rara e muito agressiva de neoplasia linfoplasmocitária, caracterizada pela presença de plasmócitos (≥2.000/mm3) no sangue periférico (Jelineck et al., 2015, Alencar e Scheinberg, 2016).

O Mieloma Múltiplo e os distúrbios relacionados são desordens pouco frequentes na população. Estudos epidemiológicos internacionais indicam que a prevalência da Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado é de 3% em indivíduos com mais de 50 anos de idade e 5% em indivíduos com 70 anos ou mais. O Mieloma Múltiplo representa 1% de todas as neoplasias malignas e de 10 a 15% dos cânceres hematológicos. O Plasmocitoma Extramedular e a Leucemia Plasmocitária, por sua vez, representam, cada um, cerca de 3 a 5% de todas as neoplasias plasmocitárias (McKenna et al., 2008). Contudo, apesar da baixa prevalência na população, o Mieloma Múltiplo apresenta alta letalidade, aproximadamente 50% dos casos, sendo responsável por cerca de 20% dos óbitos por canceres hematológicos (Jemal et al., 2007; None et al., 2018).

No Brasil, existem poucas informações epidemiológicas sobre o Mieloma Múltiplo e as neoplasias de plasmócitos. Sobre o Mieloma Múltiplo, estudos de coorte foram realizados afim de avaliar as características clínicas e laboratoriais ao diagnóstico (Hungria et al., 2006; Paula e Silva et al., 2009), características fenotípicas dos plasmócitos (Leite et al., 2010), bem como a sobrevida global e após transplante de medula óssea destes pacientes (Sakae et al., 2010; Todaro et al., 2010). No entanto, embora tais estudos sejam de grande relevância para o tema, estes foram realizados com amostras pequenas e regionais e, portanto, não fornecem dados de base populacional sobre a magnitude do Mieloma Múltiplo e dos distúrbios relacionados na população brasileira.

As informações epidemiológicas de base populacional sobre a epidemiologia das desordens plasmocitárias são fundamentais para elaboração, implementação e avaliação de políticas públicas de saúde específicas para os pacientes diagnosticados com Mieloma Múltiplo ou os distúrbios associados. Diante do exposto, o objetivo do presente estudo é caracterizar a população com diagnóstico de Mieloma Múltiplo e Distúrbios Relacionados, que realizou tratamento em intuições de saúde que atendem pelo Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil, no período de 2008 a 2017.

Metodologia:

Trata-se de um estudo retrospectivo, descritivo, baseado em dados secundários e abertos disponibilizados pelo Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS- SIA/SUS. Foram utilizadas as informações das bases de dados das APAC (Autorização de Procedimentos de Alta Complexidade) de Quimioterapia e Radioterapia do SIA/SUS e as informações da base de dados dos Óbitos do SIM/SUS, de todos os estados brasileiros, no período de 2008 a 2017.

Foram extraídas as informações de sexo, idade, estado de residência e ano de atendimento das APAC de Quimioterapia e Radioterapia dos pacientes com diagnóstico dos CID C90.0- Mieloma Múltiplo; C90.1- Leucemia Plasmocitária; C90.2- Plasmocitoma extramedular e D47.2- Gamopatia monoclonal.

Resultados do Estudo:

No período de 2008 a 2017 foram atendidos um total de 29.168 pacientes no SUS com diagnóstico de distúrbios de origem plasmocitária. Destes, 27.100 tinham diagnóstico de Mieloma Múltiplo (93% do total), 1.030 com Plasmocitoma Extramedular (3,5%), 541 com Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (1,8%) e 497 com Leucemia Plasmocitária (1,7%). O estado com maior número de pacientes atendidos foi São Paulo (7.460 pacientes), seguido por Minas Gerais (3.648 pacientes) e pelo Rio Grande do Sul (2.345 pacientes). O Mieloma Múltiplo e os distúrbios relacionados foram mais prevalentes em pacientes do sexo masculino (52%), enquanto que a raça/cor mais frequente em todos os distúrbios foi a branca (44,5%), seguida por sem informação (26%) e pela raça/cor parda (23%).

A idade dos pacientes variou entre 18 e 100 anos. A mediana da idade dos pacientes atendidos foi de 63 anos para os pacientes com Mieloma Múltiplo e Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado, 62 anos para os pacientes com Leucemia Plasmocitária e 60 anos para os pacientes com Plasmocitoma Extramedular. O número de pacientes atendidos quase dobrou no período analisado, subindo de 4.860 pacientes em 2008 para 8.439 pacientes em 2017. Foi um crescimento de 174% na comparação entre 2008 e 2017.

Discussão dos Resultados:

O Mieloma Múltiplo é o segundo câncer hematológico mais frequente na população, no entanto, paradoxalmente, há poucas informações sobre sua epidemiologia no país. O Instituto Nacional do Câncer (INCA) realiza bianualmente a Estimativa da Incidência de Câncer no Brasil. Contudo, nesta publicação não são fornecidas informações sobre a incidência do Mieloma Múltiplo, embora a estimativa inclua as informações sobre Leucemias, cuja incidência e prevalência, segundo alguns estudos, são inferiores as do Mieloma Múltiplo (Callera et al., 2011; Maynadié et al., 2011).

A mediana de idade dos pacientes com Mieloma Múltiplo (63 anos), bem como a maior frequência em pacientes do sexo masculino, está de acordo com os dados da literatura que indicam maior prevalência em indivíduos homens, entre 60 e 65 anos (Hungria et al., 2006; Paula e Silva et al., 2008; McKenna, 2008). A maioria dos casos foi diagnosticada nos estados da região sudeste, com destaque para o Estado de São Paulo. Este fato é explicado em grande medida pelas diferenças dos números de habitantes nas regiões, mas também por evidências na literatura que indicam maior prevalência do Mieloma Múltiplo em centros urbanos, mais comuns nestas regiões (Blattner et al., 1981; Kyle et al., 2004; Rajabli et al., 2013).

Em nosso estudo houve predomínio da raça/cor branca, apesar da literatura evidenciar maior frequência na população negra (McKenna, 2008). Contudo, outros estudos nacionais também evidenciaram maior número de casos na população branca, o que pode indicar que se trata de uma característica da população brasileira (Hungria et al., 2006; Paula e Silva et al., 2008). Todavia, devemos considerar ainda, que logo após a raça cor branca, temos a categoria sem informação, que pode indicar possíveis erros de preenchimento desta informação no DataSUS.

Com relação à Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado, o perfil dos pacientes é semelhante aos pacientes com Mieloma Múltiplo, sendo mais frequente entre homens, com 62 anos de idade e residentes na região Sudeste, embora o Distrito Federal seja a Unidade da Federação com maior número absoluto de casos. No que se refere à prevalência, estudos demonstram que se trata de uma desordem rara, acometendo cerca de 3% da população com idade superior a 50 anos (Jemal et al., 2007; None et al., 2018). Contudo o número de casos identificados em nosso estudo (541 pacientes) é muito inferior às estimativas da literatura.

Existem algumas razões que explicam esta discrepância entre a prevalência estimada e o número de pacientes com Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado em nosso estudo. As bases de dados do DataSUS utilizadas consideram apenas os pacientes tratados no SUS, desta forma não há registro dos casos que foram tratados nos serviços de saúde privados.

Além disso, por não se tratar de uma neoplasia maligna, os casos de Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado não demandam tratamento medicamentoso ou de procedimentos registrados pelas APAC de Quimioterapia ou Radioterapia. Portanto, ainda que nosso estudo tenha sido realizado utilizando bases de dados populacionais, os resultados, relativos a Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado, possivelmente não são representativos da população brasileira.

A proporção do número de pacientes atendidos no SUS com diagnóstico de Plasmocitoma Extramedular (3,7%) e Leucemia Plasmocitária (1,7%), se consideramos as limitações das bases de dados acima mencionadas, está de acordo com dados da literatura que indicam que estas representam de 3 a 5% de todas as neoplasias plasmocitárias (McKenna et al., 2008). As características dos pacientes com Plasmocitoma Extramedular e Leucemia Plasmocitária são muito semelhantes às demais desordens plasmocitárias já mencionadas. É importante destacar que, no Brasil, inexistem estudos epidemiológicos sobre estas neoplasias plasmocitárias. As poucas informações disponíveis na literatura se limitam a relatos de casos (Bertolami et al., 2005; Souza et al. 2013).

Finalmente, podemos notar que houve um aumento anual do número de pacientes com neoplasias malignas de plasmócitos atendidos no SUS de 2008 a 2017, em especial o Mieloma Múltiplo. Este aumento é consequência, em parte, do aumento da população neste período. Embora a evolução do tratamento das neoplasias de plasmócitos no período analisado tenha promovido o aumento da sobrevida dos pacientes (Kumar et al., 2012), um estudo anterior do Observatório de Oncologia evidenciou um aumento da mortalidade por Mieloma Múltiplo no Brasil, entre 2005 e 2015 (Melo, 2018). Esta associação entre o aumento da sobrevida e mortalidade segure, indiretamente, que no período analisado houve um aumento da incidência desta neoplasia no país.  Evidenciando, portanto, a necessidade de políticas públicas e assistência de saúde voltadas ao Mieloma Múltiplo e os distúrbios associados.

Em um levantamento realizado pela Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (ABRALE) com 200 pacientes com diagnóstico de Mieloma Múltiplo, em 2017, evidenciou-se que em cerca de 29% dos pacientes houve demora de mais de um ano para receber o diagnóstico, enquanto que em cerca de 40% dos casos houve dificuldade para a obtenção do diagnóstico, sendo necessárias consultas com mais de um médico. Esta realidade já é descrita pela literatura, que aponta o pouco conhecimento e a dificuldade em identificar as características clínicas e laboratoriais da doença pelos médicos que atuam na atenção básica em saúde (Paula e Silva et al., 2008). Além disso, o diagnóstico é realizado, em sua grande maioria, nos estágios mais avançados da doença, o que piora muito seu prognóstico (Hungria et al., 2008).

Esta realidade enfrentada pelos pacientes com diagnóstico de Mieloma Múltiplo e distúrbios relacionados evidencia a importância dos resultados do nosso estudo. Em face da pouca informação disponível para estas doenças no país, os dados epidemiológicos fornecidos são extremamente relevantes para direcionar as políticas públicas de saúde que visem a melhoria do atendimento destes pacientes, especialmente no tocante ao diagnóstico precoce.

Conclusões:

Em nosso estudo evidenciamos que a desordem plasmocitária mais prevalente na população é o Mieloma Múltiplo, seguido pelo Plasmocitoma Extramedular, Leucemia Plasmocitária e Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado. As desordens plasmocitárias apresentam maior frequência em homens, brancos, com idade entre 60 e 63 anos. Os estados com maior número de pacientes atendidos estão localizados na Região Sudeste. O número de pacientes atendidos cresceu substancialmente no período analisado.

Existem poucos dados epidemiológicos sobre o Mieloma Múltiplo e os distúrbios relacionados na população brasileira. Os resultados desta pesquisa são corroborados por outros estudos da literatura (nacionais e internacionais).

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