Introdução:
Leucemia é um grupo heterogêneo de cânceres hematológicos caracterizado pelo crescimento descontrolado e maligno de leucócitos ou seus precursores, no sangue ou na medula óssea (Juliusson e Hough, 2016). Este grupo é composto por vários subtipos que são biologicamente distintos e com características clínicas e prognósticos diferentes (Rodriguez-Abreu et al, 2017; Miranda-Filho et al, 2018).
De acordo com a origem das células neoplásicas e o seu grau de diferenciação, a leucemia é classificada em quatro tipos principais: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia linfoide aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (LLC) (Rodriguez-Abreu et al, 2017; Miranda-Filho et al, 2018). Por se tratar de um grupo heterogêneo de doenças, no qual cada subtipo apresenta características clínicas e prognósticos diferentes, o tratamento da leucemia é muito amplo e complexo (Rodriguez-Abreu et al, 2017; Miranda-Filho et al, 2018). Contudo, a despeito desta complexidade, nas últimas décadas, o melhor entendimento da fisiopatologia da doença e de seus diferentes marcadores genéticos e moleculares (inclusive dentro de um mesmo tipo de leucemia), propiciaram o desenvolvimento de novos medicamentos e uma significativa melhora no tratamento da doença (Tomizawa et al, 2015; Gomes et al, 2018; Przespolewski et al, 2018). E os avanços terapêuticos resultaram no aumento da sobrevida (Bailey et al, 2018) e da qualidade de vida destes pacientes (Alibhai et al, 2015; Efficace e Cannella, 2016).
Um dos tratamentos mais efetivos para a leucemia, e que também evoluiu muito, é o transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas (TCTH) (D’Souza et al, 2017; Giebel et al, 2019). O TCTH é um procedimento que envolve múltiplas etapas, mas de forma sucinta, compreende (i) a coleta de células tronco hematopoiéticas (CTH) de um doador compatível (pode ser feita por meio da punção da medula óssea, do sangue periférico ou ainda do cordão umbilical) e (ii) administração das CTH no paciente receptor para que ocorra o repovoamento de sua medula óssea (Balassa et al, 2019). No caso de o doador compatível ser irmão do paciente, as chances de compatibilidade entre o doador e o receptor são maiores e, neste caso, o transplante é denominado alogênico aparentado. Se o doador não for familiar, o transplante é denominado alogênico não-aparentado e o risco de rejeição do transplante é maior (Balassa et al, 2019).
Diversos estudos brasileiros apresentam o aumento da sobrevida dos pacientes com leucemias decorrente dos avanços no tratamento farmacológico e TCTH. No entanto, estes são estudos clínicos com amostra pequena e pouco representativos do atendimento prestado em todo o país. No Brasil são escassos os estudos nacionais de base populacional sobre o tratamento da leucemia e estas informações são essenciais para o planejamento de políticas públicas que visem minimizar a morbimortalidade da doença. Diante disso, o objetivo do presente estudo foi avaliar o panorama do atendimento hospitalar e ambulatorial dos pacientes com leucemia no SUS, entre 2009 e 2018, de acordo com cada um dos subtipos e características dos pacientes.
Metodologia:
Trata-se de um estudo retrospectivo, descritivo, baseado em dados secundários e abertos disponibilizados pelo Departamento de Informática do SUS (DATASUS). Foram utilizadas as informações das bases das Autorizações de Procedimentos de Alta Complexidade (APAC) de Quimioterapia do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA-SUS) e da base das Autorizações de Internações Hospitalares (AIH) do Sistema de Informações Hospitalares do SUS (SIH-SUS).
Em ambas as bases foram selecionados os registros, entre 2009 e 2018, de APAC e AIH com o diagnóstico principal de leucemia. Os subtipos de leucemias foram categorizados de acordo com a Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – Décima Revisão (CID 10) em: LLA (C91.0, C91.2, C91.4, C91.5), LLC (C91.1), Outras Leucemias Linfoides (OLL) (C91.7, C91.9), LMA (C92.0, C92.2, C92.3, C92.5, C93.0, C93.2, C94.0, C94.2), LMC (C92.1), Outras Leucemias Mieloides (OLM) (C92.7, C92.9, C93.1, C93.7, C93.9), Leucemia Pró-Mielocítica Aguda (LPA) (C92.4), Outras Leucemias Não Especificadas (OLNE) (C94.1, C94.3, C94.4, C94.5, C95, C95.0, C95.1, C95.2, C95.7, C95.9), conforme proposto em um recente estudo do Observatório de Oncologia (Correa, 2020).
Da base da APAC foram extraídas as informações de sexo, faixa etária, raça/cor, estado de residência, ano de atendimento, procedimento principal e valor das APAC. Da base de AIH foram extraídas as mesmas informações da base de APAC, mas adicionalmente avaliamos o número de AIH de TCTH e a proporção de óbitos durantes as internações hospitalares. Calculamos ainda o número de pacientes atendidos, de acordo com cada uma das variáveis anteriores.
O número de pacientes foi calculado com base no código criptografado do cartão nacional de saúde, na base das APAC. Já para a base das AIH o número de pacientes foi calculado a partir do cruzamento das variáveis sexo, CEP de residência e data de nascimento dos pacientes. Para a descrição do cálculo do número de pacientes foram considerados os seguintes termos:
Pacientes únicos: número total de pacientes atendidos entre 2009 e 2018;
Pacientes novos: número de pacientes atendidos a cada ano que não possuíam atendimento no ano anterior;
Pacientes/ano: número total de pacientes atendidos no ano citado (pacientes novos e pacientes com atendimentos anteriores)
Resultados:
No ambiente ambulatorial, entre 2009 e 2018, foram atendidos 72.682 pacientes únicos, com crescimento de 54%, passando de 15.815 pacientes atendidos em 2009 para 24.295 pacientes em 2018 com uma média de 20.207 pacientes atendidos por ano. Neste período, os números de pacientes/ano e de novos pacientes cresceram, em média, 4,8% ao ano (Wald=3677,420, p<0,001) (ExpB=1,048, IC=1,047-1,050) e 2,6% ao ano (Wald= 341,902, p<0,001) (ExpB=1,026, IC=1,023-1,029), respectivamente.
Quando avaliamos a evolução do número de pacientes tratados em nível ambulatorial, de acordo com a faixa etária, evidenciamos que o número de pacientes/ano e pacientes novos entre 0 e 19 anos cresceram (Wald=56,665, p<0,001), em média, 1,2% ao ano (ExpB=1,012, IC=1,009-1,015) (Wald=22,808, p<0,001) (ExpB=1,012, IC=1,007-1,017). Na faixa etária de 20 a 49 anos, houve aumento dos números de pacientes/ano (Wald=1345,693) de, em média, 5,2% (ExpB=1,052, IC=1,049-1,055), e o de novos pacientes de, em média, 2,3% ao ano (Wald=73,158, p<0,001) (ExpB=1,023, IC=1,017-1,028). Na faixa etária de 50 anos ou mais, os números de pacientes/ano e novos pacientes cresceram, em média, 6,6% ao ano (Wald=423,78, p<0,001) (ExpB=1,066, IC=1,064-1,069) e 3,8% ao ano (Wald=300,105, p<0,001) (ExpB=1,038, IC=1,033-1,042), respectivamente.
O ambiente hospitalar, por sua vez, registrou o atendimento de 80.860 pacientes únicos, com crescimento de 37%, indo de 9.255pacientes atendidos em 2009 para 12.655 pacientes em 2018 e com média de 10.876 pacientes/ano. Neste período, os números de pacientes/ano e de novos pacientes cresceram, em média, 3,4% ao ano (Wald=970,521, p<0,001) (ExpB=1,034, IC=1,031-1,036) e 2,1% ao ano (Wald=291,158, p<0,001) (ExpB=1,021, IC=1,019-1,024), respectivamente.
Na avaliação da evolução do número de pacientes atendidos no nível hospitalar, de acordo com a faixa etária, na população de 0 a 19 anos, o número de pacientes/ano cresceu (Wald=204,360, p<0,001), em média, 2,4% ao ano (ExpB=1,024, IC=1,020-1,027). No entanto, o crescimento do número de pacientes novos não foi significante (Wald=3,345, p=0,067). Na faixa etária de 20 a 49 anos, os números de pacientes/ano e novos pacientes cresceram, em média, 2% ao ano (Wald=86,412, p<0,001) (ExpB=1,020, IC=1,016-1,024) e 0,9% ao ano (Wald=13,680, p<0,001) (ExpB=1,009, IC=1,004-1,014), respectivamente. Na faixa etária de 50 anos ou mais, os números de pacientes/ano e pacientes novos cresceram, em média, 5,7% ao ano (Wald=897,256, p<0,001) (ExpB=1,057, IC=1,053-1,061) e, 4,7% ao ano (Wald=517,218, p<0,001) (ExpB=1,047, IC=1,043-1,051).
Com relação aos subtipos de leucemia, a LMC correspondeu a 50% dos pacientes/ano e 61% das APAC ambulatoriais, seguida pela LLA (25% dos pacientes/ano e 22% das APAC), LMA (12% dos pacientes/ano e 7% das APAC) e LLC (11% dos pacientes/ano e 7% das APAC). Conquanto, no ambiente hospitalar, no mesmo período, a LLA correspondeu a 43% dos pacientes/ano e 53% das hospitalizações, seguida pela LMA (25% dos pacientes/ano e 25% das hospitalizações), OLNE (12% dos pacientes/ano e 8% hospitalizações) e LMC (6% dos pacientes/ano e 4% das hospitalizações).
O sexo masculino foi o mais frequente, tanto em nível ambulatorial (55%) quanto hospitalar (56%). Em nível ambulatorial e, a raça/cor branca foi a mais frequente (43%), seguida pela categoria sem informação (26%) e parda (25%). Já em nível hospitalar, a raça/cor mais frequente também foi a branca (41%), mas seguida pela parda (32%) e sem informação (23%).
No ambiente ambulatorial, 44% dos pacientes atendidos eram das faixas etárias acima dos 50 anos, 32% na faixa etária de 20 a 49 anos e 24% na faixa etária de 0 a 19 anos. No ambiente hospitalar, a faixa etária de 0 a 19 anos representa 42% do total de pacientes hospitalizados, seguida pelas faixas etárias de 50 anos ou mais com 33% e de 20 a 49 anos com 25%.
No atendimento ambulatorial, o procedimento terapêutico principal das APAC foi a “Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em fase crônica – Marcador positivo- 1ª linha”, com 27% do total de pacientes/ano e 35% do total de APAC, seguido pela “Quimioterapia de câncer na infância e adolescência – 1ª linha” (19% pacientes/ano e 19% das APAC) e a “Quimioterapia da Leucemia Mieloide Crônica em fase crônica – Marcador positivo – 2ª linha” (8% dos pacientes/ano e 9% das APAC). No ambiente hospitalar, o procedimento principal das AIH foi a “Internação para quimioterapia de leucemias agudas/crônicas agudizadas” representando 33% das hospitalizações e 23% dos pacientes, seguido pelo “Tratamento clínico de paciente oncológico” (26% das hospitalizações e 29% dos pacientes) e “Tratamento de intercorrências clínicas de paciente oncológico” (24% das hospitalizações e 25% dos pacientes).
Entre 2009 e 2018, foram realizadas 4.857 hospitalizações com transplante de células tronco como procedimento principal da AIH, correspondendo a cerca de 2% do total de hospitalizações. Foram transplantados 1.959 pacientes, correspondendo a cerca de 2% do total de pacientes atendidos no ambiente hospitalar. O número de pacientes/ano hospitalizados para o transplante de células tronco diminuiu no período analisado (Wald=56,492, p<0,001), em média, 6,7% ao ano (ExpB=0,933, IC=0,916-0,950).
Dentre as hospitalizações para realização de transplante de células tronco, o “Transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas de medula óssea – aparentado” foi realizado em 36% das hospitalizações, o “Transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas de sangue periférico – aparentado” foi realizado em 27% dos casos e o “Transplante alogênico de células tronco hematopoiéticas de medula óssea não aparentado” em 16%.
A LMA é o subtipo de leucemia mais frequente entre os pacientes que realizaram transplante, com 52% do total, seguida pela LLA com 29% e LMC com 13% do total de pacientes. Em relação as faixas etárias dos pacientes transplantados, 20 a 49 anos representou 53% do total, 0 a 19 anos 27% e 50 anos ou mais os 20% restantes.
Entre 2009 e 2018, 16% das hospitalizações por leucemia evoluíram para óbito; a proporção de óbitos nas hospitalizações reduziu (Wald=8,547, p<0,01), em média, 1,3% ao ano (ExpB=0,987, IC=0,978-0,996). Dentre as hospitalizações para transplantes, 9% das internações evoluíram para óbito e a proporção de óbitos reduziu (Wald=11,632, p<0,01), em média, 7,5% ao ano (ExpB=0,925, IC=0,885-0,967), apesar da variação no período.
Com relação aos custos dos tratamentos realizados no ambiente ambulatorial, em valores absolutos, houve uma redução de cerca de 45%, passando de pouco mais de R$307 milhões em 2009 para quase R$170 milhões em 2018. Consequentemente, o valor médio das APAC por pacientes/ano caiu (Wald=40,743, p<0,001), em média, 13,6% ao ano (ExpB=0,864, IC=0,827-0,904). Todavia, no ambiente hospitalar, em valores absolutos, houve um crescimento de cerca de 175%, passando de quase R$48 milhões em 2009 para mais de R$130 milhões em 2018. Não obstante, o valor médio das hospitalizações por paciente/ano cresceu no período analisado (Wald=37,007, p<0,001), em média, 6,8% ao ano (ExpB=1,068, IC=1,046-1,091).
Discussão:
Este estudo apresenta o cenário do atendimento dos pacientes com leucemia no âmbito do SUS, de 2009 a 2018, tanto em nível ambulatorial quanto hospitalar, de acordo com os subtipos de leucemia e características dos pacientes. O crescimento observado do número de pacientes atendidos a cada ano, em ambos os níveis de atenção, pode ser reflexo tanto da migração de pacientes do atendimento na saúde suplementar para o SUS, percebido em situações de crise econômica (Marinho, 2017), como devido ao aumento da incidência de leucemias. Segundo estimativas do INCA, a taxa de incidência de leucemias, ajustada pelo sexo, no Brasil, cresceu de 4,97 para 5,14 casos por 100 mil habitantes, de 2009 para 2018. Em valores absolutos, houve um crescimento de, aproximadamente, 13% no período (INCA, 2008;2017) ao passo que o total de pacientes atendidos no SUS, em valor absoluto, cresceu 54% no ambiente ambulatorial e 37% no ambiente hospitalar de 2009 para 2018.
O número de pacientes únicos em nível ambulatorial (72.682) foi inferior ao número de atendimentos no nível hospitalar (80.860). Na contagem do número de pacientes é importante destacarmos que na base das APAC é possível identificar os pacientes a partir do código criptografado do CNS, porém, na base das AIH a contagem dos pacientes foi realizada a partir da combinação das variáveis sexo, data de nascimento e cep de residência do paciente. Desta forma, não é possível identificar os pacientes que foram tratados em ambos os níveis de assistência. Além disso, possíveis erros de preenchimento de algumas das variáveis da base das AIH podem levar à superestimação do número pacientes únicos atendidos em nível hospitalar.
No ambiente ambulatorial, a LMC foi responsável pelo atendimento de cerca de 50% dos pacientes/ano e 28% de novos pacientes. Como a sobrevida dos pacientes com LMC aumentou de forma muito significativa na última década devido ao lançamento dos inibidores de tirosinoquinases (Scopel e Chaves, 2015; Hochhaus, 2017), essa maior expectativa de vida pode estar relacionada a esse predomínio de pacientes com LMC em tratamento ambulatorial. A LLA foi o principal subtipo nos atendimentos hospitalares, com 53% das hospitalizações, possivelmente justificado pela etiologia aguda da doença que leva a necessidade de tratamento em ambiente hospitalar.
Com relação aos TCTH, a leucemia é a patologia com maior frequência de pacientes, correspondendo a cerca de 1/3 do total de transplantes (Passweg et al, 2017). Os achados deste estudo mostram que os pacientes com leucemia corresponderam a 28% do total (DATASUS, 2020), valor próximo ao descrito em literatura. Por outro lado, dos TCTH realizados em pacientes com leucemia, espera-se que 95% sejam transplantes alogênicos (Passweg et al, 2017), mas no Brasil, apenas 88% foram alogênicos no período analisado.
O subtipo de leucemia mais frequente dos TCTH foi a LMA (52% dos pacientes), seguida pela LLA (29%) e LMC (13%). Estes dados estão alinhados com a literatura, que evidencia que a LMA, LLA e LMC são, respectivamente, os subtipos que mais demandam TCTH (Gratwohl et al, 2013; Passweg et al, 2016; D’Souza, 2017).
Neste estudo, evidenciamos ainda a redução no número de pacientes/ano que realizaram TCHT no Brasil, motivado pela redução do número de transplantes por LMA, especialmente faixas etárias entre 20 e 49 anos. Esta redução no número de transplantes é intrigante e pode significar uma piora na qualidade da atenção aos casos de LMA, pois o TCTH é o tratamento mais efetivo para os casos de risco intermediário e alto e para os refratários à quimioterapia (Lee et al, 2017). Ademais, o número de TCTH devido a LMA vem crescendo na Europa e nos Estados Unidos nos últimos anos (Gratwohl et al, 2013; Passweg et al, 2016; D’Souza, 2017).
Embora o número de hospitalizações por leucemia tenha aumentado no período, observou-se uma considerável redução da proporção de hospitalizações que evoluíram a óbito, o que pode ser explicado pelo aumento da sobrevida decorrente dos avanços terapêuticos (Bonaventure et al, 2017; Bailey et al, 2018). A redução da mortalidade hospitalar evidenciada neste estudo sugere que houve melhorias nas condições de tratamento e suporte para esses pacientes, corroborando com a tendência de estabilização da taxa de mortalidade por leucemias identificada em estudo recentemente publicado no Observatório de Oncologia (Correa, 2020),
Além da queda na proporção de óbitos em todas as hospitalizações por leucemias, o Brasil também apresentou uma importante redução na proporção de transplantes que evoluíram a óbito na hospitalização. No acumulado do período analisado, houve uma redução de cerca de 75% da proporção de hospitalizações por TCTH que evoluíram a óbito, o que demostra uma grande evolução no manejo do TCTH. Embora a proporção de óbitos nas hospitalizações por transplantes não implique diretamente na pega do transplante e, consequentemente, na sobrevida do paciente, evidências da literatura indicam que a prevenção de complicações clínicas durante a hospitalização contribui para o aumento da sobrevida em longo prazo dos pacientes (Gooley et al, 2010; Russo et al, 2018).
A redução na proporção de óbitos tanto nas hospitalizações gerais como para TCTH demostram que, neste período, houve avanços no tratamento dos pacientes com leucemia, com provável aumento da sobrevida. No entanto, a redução do número de pacientes transplantados demonstra que ainda há muito o que avançar para a melhoria da qualidade da atenção e principalmente o acesso ao tratamento pelos pacientes com leucemia.
Considerações Finais:
Os resultados do presente estudo apresentaram um panorama amplo do tratamento da leucemia no Brasil entre 2009 e 2018. Contudo, os registros disponíveis não permitem avaliar a jornada do paciente, identificando os diferentes locais de atendimento por onde passa, nem tão pouco as complicações e/ou os desfechos de seu tratamento, ou seja, os registros disponíveis não permitem que se avalie dados de mundo real, sobrevida e qualidade da atenção prestada.
É urgente que se crie um registro nacional de câncer, para assim possibilitar o monitoramento do atendimento prestado com o objetivo de buscar sua melhoria contínua.
Referências Bibliográficas:
Alibhai SM, et al. Quality of life and physical function in adults treated with intensive chemotherapy for acute myeloid leukemia improve over time independent of age. J Geriatr Oncol. 2015;6(4):262-71. doi: 10.1016/j.jgo.2015.04.002.
Bailey C, et al. Adult leukemia survival trends in the United States by subtype: A population-based registry study of 370,994 patients diagnosed during 1995-2009. Cancer. 2018;124(19):3856-3867. doi: 10.1002/cncr.31674.
Balassa K, et al. Haematopoietic stem cell transplants: principles and indications. Br J Hosp Med (Lond). 2019;80(1):33-39. doi: 10.12968/hmed.2019.80.1.33.
Bonaventure A, et al. Worldwide comparison of survival from childhood leukaemia for 1995-2009, by subtype, age, and sex (CONCORD-2): a population-based study of individual data for 89 828 children from 198 registries in 53 countries. Lancet Haematol. 2017;4(5):e202-e217. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30052-2.
Brasil. Ministério da Saúde. Departamento de Infomática do SUS- DataSUS. Sistema de Informações Hospitalares (SIH). Disponível em: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/deftohtm.exe?sih/cnv/qiuf.def. Acesso em: 18/02/2020.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde – SAS. Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa 2008: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2008.
Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde – SAS. Instituto Nacional do Câncer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação de Prevenção e Vigilância. Estimativa 2018: incidência de câncer no Brasil. Rio de Janeiro: INCA, 2017.
Correa N. Tendências da mortalidade por leucemia no Brasil. Observatório de Oncologia. 2020. Disponível em: Acesso em:
D’Souza A, et al. Current Use and Trends in Hematopoietic Cell Transplantation in the United States. Biol Blood Marrow Transplant. 2017;23(9):1417-1421. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.05.035.
Efficace F, Cannella L. The value of quality of life assessment in chronic myeloid leukemia patients receiving tyrosine kinase inhibitors. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):170-179.
Giebel S, et al. Trends in the use of hematopoietic stem cell transplantation for adults with acute lymphoblastic leukemia in Europe: a report from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Ann Hematol. 2019;98(10):2389-2398. doi: 10.1007/s00277-019-03771-2.
Gomes LC, et al. Advances in chronic lymphocytic leukemia pharmacotherapy. Biomed Pharmacother. 2018;97:349-358. doi: 10.1016/j.biopha.2017.10.105.
Gooley TA, et al. Reduced mortality after allogeneic hematopoietic-cell transplantation. N Engl J Med. 2010;363(22):2091-101. doi: 10.1056/NEJMoa1004383.
Gratwohl A, et al. Hematopoietic stem cell transplantation activity in Europe. Curr Opin Hematol. 2013;20(6):485-93. doi: 10.1097/MOH.0b013e328364f573.
Hochhaus A, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017;376(10):917-927. doi: 10.1056/NEJMoa1609324.
Juliusson G, Hough R. Leukemia. Prog Tumor Res. 2016;43:87-100. doi: 10.1159/000447076.
Lee CJ et al. Haploidentical hematopoietic cell transplantation for adult acute myeloid leukemia: a position statement from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Haematologica. 2017;102(11):1810-1822. doi: 10.3324/haematol.2017.176107.
Marinho A. A crise do mercado de planos de saúde: devemos apostar nos panos populares ou no SUS. PPP. 2017. 49:55-84.
Miranda-Filho A, et al. Epidemiological patterns of leukaemia in 184 countries: a population-based study. Lancet Haematol. 2018;5(1):e14-e24. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30232-6.
Passweg JR, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in Europe 2014: more than 40 000 transplants annually. Bone Marrow Transplant. 2016;51(6):786-92. doi: 10.1038/bmt.2016.20.
Przespolewski A, et al. Advances in immunotherapy for acute myeloid leukemia. Future Oncol. 2018;14(10):963-978. doi: 10.2217/fon-2017-0459.
D Rodriguez-Abreu , A Bordoni, E Zucca. Epidemiology of hematological malignancies. Ann Oncol. 2007;18 Suppl 1:i3-i8. doi: 10.1093/annonc/mdl443.Russo R, et al. Bloodstream infection in hematopoietic stem cell transplantation outpatients: risk factors for hospitalization and death. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 2018;20;61:e3. doi: 10.1590/S1678-9946201961003.
Scopel CT, Chaves GC. Indução de endividamento hospitalar na compra de medicamento em situação de monopólio: o caso do mesilato de imatinibe. Cad Saúde Pública. 2015;31 (3). Doi: 10.1590/0102-311X00080314
Silva-Junior AL, et al. Acute lymphoid and myeloid leukemia in a Brazilian Amazon population: Epidemiology and predictors of comorbidity and deaths. PLoS One. 2019;14(8):e0221518. doi: 10.1371/journal.pone.0221518.
Tomizawa D. Recent progress in the treatment of infant acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Int. 2015;57(5):811-9. doi: 10.1111/ped.12758.
Yilmaz M, et al. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in older adults: now and the future. Clin Adv Hematol Oncol. 2017;15(4):266-274.
